合成生物技術(shù)綜述

一、合成生物技術(shù)背景和意義

合成生物將使全球顛覆性科技創(chuàng)新進(jìn)入空前密集活躍的時(shí)期,新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革開始重構(gòu)全球創(chuàng)新版圖、重塑全球經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)。國家科技部于“十二五”期間，在“863”“973”計(jì)劃中啟動了合成生物學(xué)研究項(xiàng)目，實(shí)質(zhì)性地推動了這一學(xué)科的發(fā)展。國家《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》，將合成生物技術(shù)列為“構(gòu)建具有國際競爭力的現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系”，把合成生物作為“發(fā)展引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)變革的顛覆性技術(shù)”之一?？萍疾恳呀?jīng)設(shè)立“合成生物學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)”，2018年合成生物專項(xiàng)36項(xiàng)支持資金7億0628萬元，該專項(xiàng)總體目標(biāo)：圍繞物質(zhì)轉(zhuǎn)化、生態(tài)環(huán)境保護(hù)、醫(yī)療水平提高、農(nóng)業(yè)增產(chǎn)等重大需求，突破合成生物學(xué)的基本科學(xué)問題，構(gòu)建幾個(gè)實(shí)用性的重大人工生物體系，創(chuàng)新合成生物前沿技術(shù)，為促進(jìn)生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展與經(jīng)濟(jì)綠色增長等做出重大科技支撐。

二、合成生物技術(shù)原理

2010年10月合成生物學(xué)的奠基者之一，美國斯坦福大學(xué)的教授通過標(biāo)準(zhǔn)化，設(shè)計(jì)和改造生物系統(tǒng)所需的生物元件得以界定，其功能得以刻畫和抽象化；通過從去耦合，人造生物系統(tǒng)的復(fù)雜性，包括生物元件之間的相互作用得以規(guī)范化，從而最大程度上降低了人造生物系統(tǒng)出現(xiàn)故障的可能性；通過模塊化，人造生物系統(tǒng)的復(fù)雜功能可以被拆解為功能上相互獨(dú)立的模塊，每個(gè)模塊可以進(jìn)而被拆解為對應(yīng)的生物元件，從而為生物系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與組裝提供了理性指導(dǎo)。

三次生物科技革命，引領(lǐng)科技產(chǎn)業(yè)顛覆性發(fā)展：

第一次生物科技革命以沃森、克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)為標(biāo)志，人們從分子層面對生命的探索更加深入；

第二次生物科技革命以人類基因組計(jì)劃的完成，標(biāo)志著探秘基因組學(xué)有了新的工具和方法；

第三次生物科技革命（合成生物）以編碼基因，甚至創(chuàng)造生命，來解決各種現(xiàn)實(shí)問題，在社會生產(chǎn)生活各個(gè)方面有著巨大潛力和應(yīng)用前景。

合成生物學(xué)的主要研究內(nèi)容分為三個(gè)層次：

一是利用現(xiàn)有的天然生物模塊構(gòu)建新的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并表現(xiàn)出新功能；

二是采用從頭合成方法人工合成基因組DNA；

三是人工創(chuàng)建全新的生物系統(tǒng)乃至生命體。

三、微生物合成生物技術(shù)的特征：

一是學(xué)科交叉匯聚日益緊密，拓展了科學(xué)發(fā)現(xiàn)與技術(shù)突破的空間。生命科學(xué)與化學(xué)、信息、材料、工程等學(xué)科交叉融合，正在加速孕育和催生一批如合成生物技術(shù)、類腦人工智能技術(shù)等具有重大產(chǎn)業(yè)變革前景的顛覆性技術(shù)；

二是傳統(tǒng)意義上的基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究、技術(shù)開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的邊界日趨模糊，科技創(chuàng)新鏈條更加靈巧，創(chuàng)新周期大大縮短；

三是現(xiàn)代生物技術(shù)迅猛發(fā)展，取得了一系列重要進(jìn)展和重大突破，加速向應(yīng)用領(lǐng)域演進(jìn)，廣泛應(yīng)用于綠色制造、生物醫(yī)藥、健康、農(nóng)業(yè)、能源和環(huán)境等與國計(jì)民生和國家安全密切相關(guān)的重要領(lǐng)域，金融資本已成為生物技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的重要推手，已經(jīng)成為推動經(jīng)濟(jì)發(fā)展的核心驅(qū)動力。

四、傳統(tǒng)技術(shù)和現(xiàn)代技術(shù)與合成生物的區(qū)別：

第一，傳統(tǒng)發(fā)酵技術(shù)是利用微生物的發(fā)酵作用，運(yùn)用一些技術(shù)手段控制發(fā)酵過程，大規(guī)模的生產(chǎn)發(fā)酵產(chǎn)品的技術(shù)．發(fā)酵工業(yè)起源很早，中國早在公元前22世紀(jì)就用發(fā)酵法釀酒，然后開始制醬、制醋、制腐乳等，這些都是我國傳統(tǒng)的發(fā)酵產(chǎn)品。傳統(tǒng)發(fā)酵具有培養(yǎng)條件苛刻、產(chǎn)量低下等缺點(diǎn)，而且大量基因簇在原始菌株中是沉默，傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物開發(fā)是通過微生物或植物經(jīng)大規(guī)模發(fā)酵培養(yǎng)和分離提取來完成的。這一方式限制了許多天然產(chǎn)物的開發(fā)和應(yīng)用。

第二，2003年人類基因組測序成功標(biāo)志著第二次生物科技革命的到來，我們因此能夠大規(guī)模地“讀取”遺傳信息，并引領(lǐng)生命科學(xué)研究進(jìn)入組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)時(shí)代。

第三，而合成生物學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合工程學(xué)理念，采用基因合成、編輯、網(wǎng)絡(luò)調(diào)控等新技術(shù)，來“書寫”新的生命體，或者改變已有的生命體，這將使人類對生命本質(zhì)的認(rèn)識獲得質(zhì)的提升，從而引領(lǐng)了第三次生物科技革命。

生物制造經(jīng)歷了兩次革命和即將迎來的第三次生物革命（合成生物）:合成生物學(xué)的誕生深刻地影響了天然產(chǎn)物的開發(fā)研究, 賦予了這一傳統(tǒng)的領(lǐng)域以新的活力。

“第三次生物科技革命”：即通過生物探索的本質(zhì)與工程構(gòu)建的特性相結(jié)合，從改造細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)來模仿一些工程系統(tǒng)所具有的功能以進(jìn)行學(xué)科的概念實(shí)現(xiàn)及應(yīng)用示范，到將細(xì)胞作為“底盤”及“可編程”整體，開發(fā)有效組裝策略，測試外源元件和模塊加載后的適配性，組成精細(xì)，可定制化的生物應(yīng)用系統(tǒng)，生產(chǎn)效率大幅提高，生產(chǎn)成本大幅降低，該產(chǎn)業(yè)綠色、清潔、環(huán)保，不受自然資源制約，可持續(xù)發(fā)展，具有廣闊的發(fā)展前景。

合成生物的基本工藝路線

五、合成生物研究開發(fā)的主要內(nèi)容

圖1  合成生物學(xué)的三大主要技術(shù)

第一，基因編輯技術(shù)：

CRISPR/Cas9技術(shù)：CRISPR/Cas9是一項(xiàng)靶向基因編輯的革新技術(shù)，可直接用于基因突變或敲除。

第二，DNA組裝技術(shù)：

根據(jù)非典型酶切連接、PCR、同源重組、單鏈退火拼接等原理發(fā)展起來的各種 DNA 克隆和組裝技術(shù)，為合成生物學(xué)更加快速而高效地進(jìn)行大片段 DNA 的克隆和組裝提供技術(shù)支持。

第三，體內(nèi)定向進(jìn)化技術(shù)：

定向進(jìn)化是在實(shí)驗(yàn)室條件下創(chuàng)造突變，并對突變文庫施加篩選壓力，從而篩選出具有期望表型的突變體。

表1 體內(nèi)定向進(jìn)化的新技術(shù)

因此，體內(nèi)定向進(jìn)化策略可以簡化定向進(jìn)化的實(shí)驗(yàn)操作，并減少人為因素的干擾，加快了重要功能基因的篩選。

六、技術(shù)發(fā)展趨勢及國內(nèi)外現(xiàn)狀

1.合成生物國外現(xiàn)狀

合成生物學(xué)，最初由Hobom B.于1980年提出來表述基因重組技術(shù)，隨著分子系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，2000年E. Kool在美國化學(xué)年會上重新提出來，2003年國際上定義為基于系統(tǒng)生物學(xué)的遺傳工程和工程方法的人工生物系統(tǒng)研究，從基因片段、DNA分子、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與信號傳導(dǎo)路徑到細(xì)胞的人工設(shè)計(jì)與合成，類似于現(xiàn)代集成型建筑工程，將工程學(xué)原理與方法應(yīng)用于遺傳工程與細(xì)胞工程等生物技術(shù)領(lǐng)域，合成生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)與化學(xué)生物學(xué)一同構(gòu)成系統(tǒng)生物技術(shù)的方法基礎(chǔ)。

2010年10月合成生物學(xué)的奠基者之一，美國斯坦福大學(xué)的教授曾提出，標(biāo)準(zhǔn)化，去耦合和模塊化是合成生物學(xué)的重要原則。

2019年3月，《自然》雜志刊登了一則由酵母合成大麻素的研究成果，以人工種植方式，6個(gè)月才能提取的大麻素，如果用改造后的酵母來生產(chǎn)，會極大地提升效率。

美國在合成生物學(xué)方面投入了近10億美元，建立了多個(gè)相關(guān)研究中心。美國國防高級研究計(jì)劃局（DARPA）啟動的“生命鑄造廠”計(jì)劃以及“生命鑄造廠-分子”計(jì)劃，便是利用合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)材料的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)和制造。美軍也將生命鑄造廠確定為未來三大顛覆性生物技術(shù)之一。

日本科學(xué)家將放線菌的基因轉(zhuǎn)移到大腸桿菌，通過設(shè)計(jì)新的代謝途徑，生產(chǎn)出可耐400攝氏度高溫的生物塑料。整個(gè)生產(chǎn)過程節(jié)約能源并減少了二氧化碳的排放。作為產(chǎn)品的生物塑料可自然降解，有利于保護(hù)環(huán)境。

截至2016年2月，全球合成生物學(xué)實(shí)體機(jī)構(gòu)(包括公司、高校、研究所、實(shí)驗(yàn)室等)約565個(gè)，主要集中在美國(388個(gè))、英國(69個(gè))、德國(41個(gè))、中國(27個(gè))和日本(21個(gè))。這些機(jī)構(gòu)正在或即將為工業(yè)生物技術(shù)行業(yè)提供強(qiáng)大的助力。

2.合成生物學(xué)中國的現(xiàn)狀

早在上世紀(jì)六七十年代，我國生物化學(xué)家和有機(jī)合成化學(xué)家共同努力，在世界上率先人工合成了有生理活性的胰島素和酵母丙氨酸-tRNA。

1994年中科院曾邦哲發(fā)表系統(tǒng)生物工程的基因組藍(lán)圖設(shè)計(jì)與生物機(jī)器裝配、生物分子電腦與細(xì)胞仿生工程等仿生學(xué)與基因工程的整合概念，從而正式提出計(jì)算機(jī)學(xué)和仿生學(xué)、轉(zhuǎn)基因工程的細(xì)胞分子機(jī)器的設(shè)計(jì)與裝配研究。

2010年，李騰所在的清華實(shí)驗(yàn)室研究人員從新疆艾丁湖邊的鹽堿地分離出了一株特殊的細(xì)菌，通過DNA水平的“編程”控制微生物的行為，從而重構(gòu)了整個(gè)生產(chǎn)工藝。藍(lán)晶的PHA塑料將主要面向農(nóng)用地膜、醫(yī)用植入材料和可降解包裝材料三個(gè)領(lǐng)域。

七、合成生物技術(shù)的創(chuàng)新點(diǎn)

合成生物技術(shù)已經(jīng)成為綠色生物制造產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展的引擎。

第一，利用現(xiàn)有的天然生物模塊構(gòu)建新的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并表現(xiàn)出新功能；

第二，采用從頭合成方法人工合成基因組DNA；

第三，人工創(chuàng)建全新的生物系統(tǒng)乃至生命體,合成生物學(xué)包含兩個(gè)用途：

一是通過人造細(xì)胞工廠進(jìn)行高效生產(chǎn)，“造來用”；

二是通過人造生命了解生物基礎(chǔ)法則，“造來懂”。因此有學(xué)者稱這項(xiàng)技術(shù)為“建物致知”。

八、合成生物技術(shù)的應(yīng)用

1.生物醫(yī)藥開發(fā)

第一，合成生物學(xué)有助于發(fā)現(xiàn)、分離獲得新的天然藥物，設(shè)計(jì)新的生物合成途徑，產(chǎn)生更多天然藥物及類似物；

第二，將合成生物學(xué)原理廣泛的應(yīng)用于腫瘤治療的免疫細(xì)胞的設(shè)計(jì)，產(chǎn)生多樣化的治療策略，最大可能的做到高效、低毒、可控、通用等目標(biāo)；開發(fā)快速、靈敏的診斷試劑和體外診斷系統(tǒng)，滿足早期篩查、臨床診斷、療效評價(jià)、治療預(yù)后、出生缺陷診斷的需求；

第三，促進(jìn)疫苗升級換代，重點(diǎn)推動新型疫苗（包括治療性疫苗）的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。

2.生物新能源開發(fā)

開發(fā)人工合成細(xì)菌，可將糖類直接轉(zhuǎn)化成與常規(guī)燃油兼容的生物燃油，甚至可以直接從太陽獲取能量，制造清潔燃料。

3.微生物機(jī)器人

運(yùn)用合成生物學(xué)技術(shù)對微生物進(jìn)行改造，構(gòu)建能夠監(jiān)測、聚集和降解環(huán)境污染物的微生物體，用來消除水污染、清除垃圾、處理核廢料等，可用于水域、空氣等開放環(huán)境以及飛機(jī)、艦艇、洞庫等密閉軍事作業(yè)環(huán)境中污染物的檢測與清理。

4.新材料

基于合成生物學(xué)理論和技術(shù)設(shè)計(jì)，合成高活性和高穩(wěn)定性的新材料具有重量輕、強(qiáng)度高、結(jié)構(gòu)精細(xì)、性能特異、生產(chǎn)能耗少、成本低、速度快、環(huán)境危害小等特點(diǎn)，在工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域有廣泛用途。

5.基于人造生物體設(shè)計(jì)、構(gòu)建的生物計(jì)算機(jī)和基于生物合成材料的新型量子計(jì)算機(jī)，其運(yùn)算速度和存儲能力有望比現(xiàn)有計(jì)算機(jī)高出數(shù)億倍，在此基礎(chǔ)上研發(fā)的智能計(jì)算機(jī)可能具備人腦的分析、判斷、聯(lián)想、記憶等功能，給經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和人類生活帶來難以估量的顛覆性影響。

6.珍稀資源量產(chǎn)化

利用合成生物學(xué)能夠借助于微生物完美再現(xiàn)自然狀態(tài)下獲取的天然活性物質(zhì)，在保障其天然功效的同時(shí)滿足社會商業(yè)化應(yīng)用的需求，真正實(shí)現(xiàn)長足的可持續(xù)發(fā)展。

7.生物量子計(jì)算機(jī)

運(yùn)用合成生物學(xué)對人造生物體設(shè)計(jì)、構(gòu)建的生物計(jì)算機(jī)和基于生物合成材料的新型量子計(jì)算機(jī)，其運(yùn)算速度和存儲能力有望比現(xiàn)有計(jì)算機(jī)高出數(shù)億倍，在此基礎(chǔ)上研發(fā)智能計(jì)算機(jī)，可具備人腦的分析、判斷、聯(lián)想、記憶等功能，給經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和人類生活帶來難以估量的顛覆性影響。

合成生物學(xué)的早期產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用領(lǐng)域

九、中國合成生物研究機(jī)構(gòu)

第一、中國科學(xué)院成立的合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；

第二、2017年中科院深圳先進(jìn)院合成生物學(xué)研究所設(shè)立后將下設(shè)定量合成生物學(xué)研究中心、合成生物化學(xué)研究中心、合成基因組學(xué)研究中心。

第三、中國科學(xué)院與天津市共建“國家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心”；

第四、中科院北京生命研究院合成生物學(xué)研究中心(籌備中)

合成生物學(xué)的早期產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用領(lǐng)域

第五、天津大學(xué)合成生物學(xué)前沿科學(xué)中心；

第六、南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、

第七、清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心

第八、北京大學(xué)合成與功能生物分子中心

第九、中國生物工程學(xué)會合成生物學(xué)專業(yè)委員會（籌）成立

十、中國在合成生物技術(shù)方面取得的重要成果

第一、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院，對酵母長染色體的精準(zhǔn)定制合成和利用非天然氨基酸“將病毒直接轉(zhuǎn)化為活疫苗及治療性藥物”兩項(xiàng)成果，對農(nóng)業(yè)、生物醫(yī)藥、環(huán)境環(huán)保和能源等多個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響；

第二、中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文團(tuán)隊(duì)在林可霉素生物合成機(jī)制方面取得突破；

第三、中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所張學(xué)禮研究員與中國中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心黃璐琦研究員成功獲得第一代“人參酵母”細(xì)胞工廠；

第四、中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所與云南農(nóng)業(yè)大學(xué)合作，實(shí)現(xiàn)了燈盞乙素生物合成；

第五、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所王勇，使大腸桿菌中甜菊糖生物合成的關(guān)鍵中間體產(chǎn)量得到大幅度提高；

第六、天津大學(xué)宋浩教授團(tuán)隊(duì)，闡明了胞內(nèi)電子池容量是限制胞外電子傳遞速率這個(gè)微生物電生理領(lǐng)域的重大科學(xué)問題；

第七、中國科學(xué)院微生物研究所張立新研究員與美國波士頓大學(xué)劉平華教授德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校張燕教授合作，他們從幾株曲霉和靑霉菌種中分離出具有抗感染等多種生物活性的含過氧橋鍵萜類吲哚生物堿真菌毒素；

第八、中國科學(xué)院昆明植物研究所甘煩遠(yuǎn)研究員紫杉醇的生物合成

第九、中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心在國際上首次人工創(chuàng)建了單條染色體的真核細(xì)胞——釀酒酵母（釀酒酵母天然16條染色體已人工合成6條）；

第十、中國科學(xué)院青島生物能源與過程研究所研究員李盛英在國際上首次闡明了利福霉素SV轉(zhuǎn)化為利福霉素B的詳細(xì)生物合成；

第十一、中國科學(xué)院青島生物能源與過程研究所生物基材料組群趙廣研究組成功利用克雷伯氏菌實(shí)現(xiàn)100%光學(xué)純D-乳酸的合成；

第十二、天津大學(xué)、清華大學(xué)和深圳華大基因等團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年聯(lián)合研究，成功突破了酵母通過自然進(jìn)化難以實(shí)現(xiàn)的局限，于2017年精準(zhǔn)定制合成了四條酵母長染色體。

第十三、天津大學(xué)化工學(xué)院學(xué)生團(tuán)隊(duì)利用基因工程對菌株進(jìn)行改造，得到了高效混菌微生物燃料電池；

十四、西南大學(xué)夏慶友教授課題組通過敲除Fib-H基因（絲蛋白的最主要成分）獲得空絲腺；

十一、合成生物技術(shù)市場前景

近年來，我國合成生物學(xué)研究集中在基礎(chǔ)科學(xué)方法、基因組合成以及工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用技術(shù)探索等方面，總體上已經(jīng)處于合成生物學(xué)國際行列第二位。

合成生物學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)投資額超過10億美元，涵蓋生物材料、基因工程、組織工程、自動化等，并且已經(jīng)有大量技術(shù)和產(chǎn)品運(yùn)用在制藥、化妝品、食品添加、再生醫(yī)學(xué)、廢物處理、農(nóng)藝學(xué)等領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)2-3個(gè)千噸級至萬噸級工程化應(yīng)用示范，相比現(xiàn)有化工生產(chǎn)路線，生產(chǎn)成本降低50%以上，污染物排放減少90%以上 ，市場前景非常廣闊。

參考文獻(xiàn)

1.我國合成生物學(xué)研究力量、政策支持及青蒿素案例

供稿人：鄧樺  供稿時(shí)間：2019-6-4

2.探針資本《2019合成生物學(xué)行業(yè)研究》

3.合成生物學(xué)研究的工程化平臺

崔金明1 張炳照1 馬迎飛1 傅雄飛1 王 猛2 劉陳立1*

第一，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 深圳 518055

第二，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所 天津 300308

4.合成生物學(xué)的發(fā)展與面臨的挑戰(zhàn)

工程師郭婷 發(fā)表于 2018-08-29 09:10:36

合成生物技術(shù)將在2050年領(lǐng)跑全世界？

2017-03-14 05:08:05　科技日報(bào)社-中國科技網(wǎng)

5.其他文獻(xiàn)參考互聯(lián)網(wǎng)